Trochę więcej o zespole Angelmana

Zespół Angelmana (ang. Angelman Syndrome, AS) jest chorobą o podłożu
genetycznym związaną z zaburzeniem rozwoju i funkcji ośrodkowego
układu nerwowego.

Częstość występowania tego zespołu wynosi średnio 1/15 000 żywych
urodzeń (czyli ok 20 urodzeń rocznie w Polsce)

i nie jest on z reguły rozpoznawany w okresie noworodkowym ani
niemowlęcym. Z czasem, zazwyczaj między 3 a 6 rokiem życia, pojawiają
się problemy rozwojowe i ujawnia specyficzne zachowanie.

Do cech charakterystycznych tego zespołu należą: 

- opóźnienie w rozwoju psychoruchowym,

- zaburzenia rozwoju mowy - dzieci te wogóle nie mówią, co najwyżej używają kilku/kilkunastu słów,

- zaburzenia ruchu i równowagi,trudności w poruszaniu się, z ataksją chodu i drżeniem kończyn,tłumacząc to najprościej dzieci z ZA nie czują,że utrzymują równowagę,
- częste uśmiechanie się i napady śmiechu, łatwa ekscytacja,
- nadpobudliwość, problemy z koncentracją i skupianiem uwagi.

Do równie częstych objawów (80%) należą: małogłowie
(nieproporcjonalny rozwój obwodu głowy w stosunku do reszty ciała),
napady padaczkowe (zwykle pojawiają się przed 3 rokiem życia), oraz
nieprawidłowy zapis EEG.
Rzadziej występującymi objawami ( u 20-80%) są między innymi: wysunięty
język, wypychanie języka z ust, zaburzenia ssania i połykania (trudności
w karmieniu w okresie niemowlęcym), częste ślinienie się, wkładanie
przedmiotów do ust, jasna karnacja skóry, jasny kolor włosów i oczu,
wysoko ustawione, przygięte ramiona (zwłaszcza podczas chodzenia),
zwiększona wrażliwość na wysoką temp. otoczenia, zaburzenia snu,
zainteresowanie i fascynacja wodą.

 

Opis szczególowy

 

Objawy zespołu Angelmana wynikają z zakłócenia funkcji genu UBE3A, kodującego enzym - ligazę ubikwityny. Gen ten jest zlokalizowany w regionie 15q11.2-q13. Zwykle w mózgu zachodzi preferencyjna ekspresja allelu matczynego, stąd mówi się, że defekt ten jest pochodzenia matczynego. Wyróżnia się 4 główne mechanizmy, które zakłócają funkcję tego genu, a przez to uważane są za podłoże zespołu Angelmana:

  1. Delecja (wypadnięcie) fragmentu chromosomu 15 w regionie 15q11-q13 - dotyczy chromosomu pochodzenia matczynego. Występuje w około 65-75 % przypadków. Typowe delecje są duże, zawierają około 6 milionów par zasad. Ta sama delecja jest przyczyną zespołu Pradera- Williego, z tą różnicą, że wtedy defekt pochodzi z chromosomu ojcowskiego.
  2. Disomia uniparentalna lub jednorodzielska (UDP) - czyli nieprawidłowy stan, w którym obie kopie genów danego chromosomu są odziedziczone po jednym z rodziców (w przypadku AS-po ojcu). Wykazano, że ta forma mutacji wiąże się z lżejszym przebiegiem zespołu Angelmana - np. rzadszymi napadami padaczkowymi. Disomia występuje w około 2-3% przypadków.
  3. Defekt imprintingu (ID) – czyli zaburzenie w procesie dołączania reszt metylowych który ma miejsce podczas wytwarzania gamet. Dotyczy około 3% przypadków.
  4. Mutacja genu UBE3A - dotyczy około 5-11% przypadków.

 

Korelacja genotypowo-fenotypowa

Wszystkie z wymienionych mechanizmów genetycznych mogą prowadzić do wystąpienia zbliżonego obrazu klinicznego z ciężką i głęboką niepełnosprawnością intelektualną, charakterystycznym zachowaniem i ciężkimi zaburzeniami mowy. Można dostrzec pewne cechy wspólne dla poszczególnych genotypów. Te korelacje są przedstawiono poniżej:

  1. Delecje są najsilniej wyrażone w postaci małogłowia, napadów padaczkowych, względnie też w zmianach w pigmentacji skóry, włosów i tęczówek, zaburzeniach ruchowych (np. ataksji, zmniejszeniu napięcia mięśniowego, problemami w karmieniu) oraz obniżonymi zdolnościami poznawczymi i językowymi.
  2. Dzieci z UPD i ID mogą wykazywać mniej cech dymorficznych (np. rzadziej małogłowie), mniej zaburzeń ruchowych, w tym ataksji a także mają mniejszą częstość (ale nie brak) napadów padaczkowych.
  3. Dzieci z ID wykazują lepsze zdolności poznawcze, językowe i motoryczne. Najbardziej zaawansowane zdolności mowy występują w grupie ID, który jest mozaiką z ID bez delecji (około 20% grupy ID). Osoby te mogą opanować do 50-60 słów i używać prostych zdań.
  4. Grupa mutacji UBE3A jest pośrednia między delecją a ID pod względem małogłowia, drgawek, trudności motorycznych oraz umiejętności językowych. Niektóre dzieci z UBE3A mogą mieć stosunkowo wysokie zdolności poznawcze, dobrą sprawność ruchową oraz umiejętności motoryczne. Jest to przypuszczalnie efekt jakości ich mutacji (np. lokalizacja i rodzaj zmian DNA w obrębie genu) co powoduje mniej poważnych problemów klinicznych.

 

Opis kliniczny i przebieg choroby

Noworodki

Dzieci dotknięte zespołem Angelmana najczęściej rodzą się z ciąży i porodu o niepowikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej.

U ok. 70% chorych występują zaburzenia odżywiania. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos), oraz mały przyrost masy ciała. Krztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się refluks żołądkowo-przełykowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. 

W tym wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają niekiedy wrażenie nadmiernie spokojnych. Są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.

 

Dzieci

Ewidentne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się dopiero ok. 6 m.ż., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r.ż. wydaje się być prawidłowy. Inne objawy ujawniają się stopniowo we wczesnym dzieciństwie. Zespół Angelmana jest rzadko rozpoznawany u bardzo małych dzieci. Najczęściej pierwszą diagnozę stawia się miedzy 2 a 5 rokiem życia, kiedy charakterystyczne objawy fenotypowe i zachowanie stają się silniej wyrażone.

 

U 100% dzieci:

  • opóźnienie w rozwoju psychoruchowym
  • zmiany w zachowaniu
  • opóźnienie w nabywaniu umiejętności mowy

 

Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych oraz zaburzeniami równowagi. Przejawiają się zwykle jako ataksja i/lub drżący ruch kończyn.

Dzieci z AS siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r.ż. Siedzą dość charakterystycznie, podpierając się jedną ręką z powodu osłabienia mięśni tułowia: kończyny dolne, w których występuje nadmierne napięcie mięśniowe, mają natomiast szeroko rozsunięte i sztywne. Około 22 m.ż. rozpoczyna się nietypowe raczkowanie, które przypomina czołganie się bądź przemieszczają się posuwając na pośladkach. Chodzić samodzielnie zaczynają między 18 m. a 7 r.ż. ,przeważnie od 5 r.ż. Chód jest bardzo charakterystyczny: chwiejny (ataktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych kończynach dolnych. Około 30% chorych nie chodzi. Najczęstszą przyczyną takiego stanu jest skolioza czyli boczne skrzywienie kręgosłupa (często obecne od urodzenia, oporne na leczenie), znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Większość nierehabilitowanych systematycznie chorych ok. 20 r.ż. nie chodzi z powodu utrwalenia się przykurczów w stawach kolanowych oraz znacznego stopnia skrzywienia kręgosłupa.

Jednym z najbardziej charakterystycznych objawów jest fenotyp behawioralny (zachowanie). Osoby z AS sprawiają wrażenie szczęśliwych, są towarzyskie, często się uśmiechają.

Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4 - 6 tydz. ż.), występuje często niekiedy (ok. 10 tydz. ż.) w postaci łatwego do sprowokowania chichotu. Napady śmiechu nie są warunkiem niezbędnym do rozpoznania tego zespołu, jednak ich obecność (u ok. 96% chorych) bardzo pomaga w jego ustaleniu. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie zastrzyków), bardzo łatwy do wywołania i nie poddaje się kontroli. W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie bądź klaskanie rękami.

Dzieci te fascynują się m.in. wodą, pofałdowanymi przedmiotami, takimi jak niektóre papiery i tworzywa sztuczne. Bardzo lubią lejącą się z kranu wodę, kąpiele, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas (chętnie bawią się zabawkami wydającymi dźwięki).

Większość chorych dzieci ma również problemy ze snem i potrzebują mniej snu niż ich zdrowi rówieśnicy (nawet 1-3 h/dobę), co stanowi poważny problem dla zdrowia rodziny.

Objawem charakterystycznym są też zaburzenia mowy. Objawiają się jako brak lub minimalne wykorzystanie słów. Natomiast duża jest zdolność do niewerbalnych umiejętności komunikacyjnych. Około 30% dzieci nie mówi w ogóle, pozostałe wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, najczęściej: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami za pomocą wskazywania, niekiedy określonych gestów lub pociągania za rękę bądź odzież. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

 

Pozostałe cechy:

U ponad 80% dzieci

  1. opóźniony, nieproporcjonalny przyrost obwodu głowy, co skutkuje zwykle stwierdzeniem małogłowia w wieku 2 lat. Małogłowie jest większe u osób z delecją 15q11.2-q13.
  2. Napady padaczkowe z nieprawidłowościami w EEG

 

Cechy skojarzone (20 – 80%)

 

1. Twarz

Cechy dysmorficzne twarzy mogą mieszać się z cechami urody danej rodziny, co może utrudniać ich wychwycenie. Twarz, którą określa się obecnie jako „twarz Angelmana” w okresie noworodkowym i niemowlęcym nie wykazuje żadnej odrębności, natomiast wyraźnie zmienia się wraz z wiekiem dziecka i z czasem wykazuje coraz więcej cech charakterystycznych. Zmiany spowodowane są przede wszystkim stałym wysuwaniem języka (dziecko prawie zawsze trzyma język pomiędzy zębami, bądź, w późniejszym wieku, wykłada język na wargi, a nawet na brodę), oraz postępującym prognatyzmem. Przypuszcza się, że do wystąpienia wyżej opisanych zaburzeń predysponuje mała żuchwa i strome ustawienie podstawy czaszki.

Środkowa część twarzy jest hipoplastyczna, rysy twarzy delikatne. Oczy osadzone są głęboko, stosunkowo szeroko, niekiedy zaznaczone są zmarszczki nakątne. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci, na skutek ucisku wywieranego przez stale wysuwany język, powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte (starte). Usta są bardzo duże, warga górna wąska. Bródka jest wydatna i ok. 5 r.ż. dolna część twarzy staje się szeroka. Mimo tych odrębności, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców.

 

2. Szkielet i kości

  • Płaska potylica
  • U ok. 35% stwierdza się poziome zagłębienie (bruzdę) w okolicy potylicznej.
  • Skolioza (boczne skrzywienie kręgosłupa)

 

3. Pigmentacja skóry i włosów

U ok. 70% chorych obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu (dotyczy to dzieci z udokumentowaną za pomocą badań molekularnych delecją regionu 15q11-q13). Włosy są jasne, skóra jasna i wrażliwa na promieniowanie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika.

 

4. Zaburzenia okulistyczne

U 42% występuje zez i umiarkowanego stopnia krótkowzroczność.

 

Dorośli

Główne problemy dorosłych osób z AS są w istocie kontynuacją problemów występujących w dzieciństwie. Młodzi dorośli z zespołem Angelmana robią postępy kiedy są poddawani stałej terapii i nauce. Nie wykazują tendencji do cofania się w postępach. Ich zdrowie fizyczne jest dość dobre.

Do głównych problemów zdrowotnych charakterystycznych dla dorosłych z AS należą problemy kontroli napadów padaczkowych, zaburzenia zachowania i zaburzenia ruchowe. Napady padaczkowe z wiekiem mają mniejsze nasilenie i częstość. Nie stwierdza się dużej neurodegeneracji ani widocznych zmian morfologicznych w badaniu MRI głowy (mózgowia), mimo chronicznych napadów. Większym problemem natomiast staje się poruszanie. Problemy mogą wynikać ze skoliozy i ataksji. Skolioza najczęściej rozwija się w wieku nastoletnim, powinna być wcześnie wychwycona i wcześnie leczona żeby zapobiec progresji. W cięższych przypadkach może wymagać leczenia operacyjnego.

Nie stwierdzono zwiększonej predyspozycji do wystąpienia nowotworów stąd długość życia może być tylko nieznacznie niższa od średniej. Istnieją doniesienia o osobach żyjących z AS ponad 70 lat.

Dorośli dotknięci zespołem Angelmana są zależni od opiekunów przez całe życie, aczkolwiek próbuje się stworzyć mieszkania i miejsca pracy dostosowane do potrzeb osób z AS.

 

Poradnictwo genetyczne

Większość przypadków zespołu Angelmana nie jest dziedziczna a w szczególności te, które wynikają z delecji genu UBE3A w matczynym chromosomie 15 lub disomią (UPD) chromosomu 15. Te zmiany maja charakter przypadkowy.

 

Ryzyko powtórzenia choroby u kolejnego dziecka gdy u pierwszego stwierdzono AS:

  • Delecję de novo wynosi <1%
  • UPD wynosi <1%

 

Rzadko zmiany genetyczne odpowiedzialne za zespół Angelmana mogą być dziedziczone.

Na przykład możliwe jest dziedziczenie mutacji w genie UBE3A lub dziedziczenie zmian w DNA dezaktywujących matczyny gen UBE3A.

Matki nosicielki zrównoważonej aberracji obejmującej region 15q11-q13 mają podwyższone ryzyko urodzenia kolejnego chorego dziecka.

 

Diagnostyka prenatalna

Ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona w szczególnych przypadkach z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy metylacji.

 


Obecnie Zespół Angelmana jest chorobą nieuleczalną, pewną nadzieję dają wyniki badań

przeprowadzonych przez doktora Edwina Weebera.

Doktorowi i jego współpracownikom udało się cofnąć efekty choroby u myszy
poprzez odpowiednią regulację enzymu - CaMKII. Zastosowana w tych
badaniach inżynieria genetyczna nie może być stosowana u ludzi.
Teoretycznie możliwe jest wykorzystanie wirusa AAV do wprowadzania do komórek barkujacego enzymu

lub wprowadzenia działającego prawidłowo genu UBE3A, mogącego zastąpić nieaktywny gen matczyny.

Trwają dalsze badania, których wyniki śledzimy z dużym zainteresowaniem. Z powodu małej częstości występowania choroby badacze mają problemy z uzyskaniem finansowania swoich prac.